公元5世纪中叶至7世纪中叶，在这个狭窄的吐鲁番盆地中，曾先后出现四个独立王国，分别是阚氏高昌、张氏高昌、马氏高昌及麴氏高昌。

五胡乱华年间，柔然攻高昌，灭高昌北凉沮渠氏，立阚伯周为高昌王，为高昌建国之始。阚伯周死后，子义成继位。后阚义成兄阚首归弑义成篡位。不久阚首归被高车王阿伏至罗所杀。后来张孟明、马儒相继为王，被国人弑杀，高昌人推举马儒长史麴嘉为王，是为阚氏高昌、张氏高昌、马氏高昌、麴氏高昌四代政权，麴氏享国最久。

麴嘉王时，恹挞伐焉耆，焉耆向高昌麴嘉王求救，麴嘉王派次子为焉耆国王，高昌势力开始壮大。

隋开皇中突厥曾破高昌城，大业五年遣使朝贡，并出兵协助隋朝攻打高句丽。贞观初年，高昌王麴文泰曾亲自到长安觐见太宗皇帝，贡献方物。

后麴文泰依附西突厥，阻遏西域各国通过其境向唐入贡，并发兵袭扰内附的伊吾、焉耆等国。由于高昌位于唐王朝通往西域各国的交通要道，地理位置重要，故太宗决心除掉这个障碍。

贞观十三年，太宗征召麴文泰入朝，麴文泰称疾不至。十二月初四，太宗诏令侯君集为交河道行军大总管，左屯卫大将军薛万均为副总管，率步骑数万及突厥契必合力之众征讨高昌。贞观十四年，高昌为唐所灭，置高昌县，后设安西都护府统之。安史之乱时高昌被回鹘侵占。

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